摘要：ICHQ10“药品质量体系”适用于药品全生产周期，涵盖药品研发、技术转移、商业生产和产品终止。阐述了药品研发的目标是设计产品及其生产工艺，使其能始终如一地提供预定性能，并满足患者、医护人员、监管机构和内部客户的需求。药品研发具有很强的探索性，研究周期长、涉及学科广，因此变更是药品研发的固有部分，应有文件记录，变更的形式应与研发的阶段一致。本文旨在探讨变更管理在药品研发质量体系中的应用。
关键词：变更管理、研发质量体系、ICHQ10
1. 变更管理概述
变更是指当药品生产、质量控制、使用条件等诸多方面发生变化时，对这些变化在药品质量可控性、有效性和安全性等方面可能产生的影响进行评估，并采取相应措施，从而确保药品的质量和法规的符合性。
创新、持续改进、工艺性能和产品质量监测结果以及CAPA会导致变更，为正确评估、批准和实施这些变更，公司应具备有效的变更管理系统，变更管理系统可确保及时有效地开展持续改进，且应高度保证不会产生意外的变更后果。
2. 研发质量体系中引入变更管理的必要性
药物研发是一个长期复杂的过程，涉及多学科专业人才的有效协作，在研发质量体系中进行变更管理的必要性，有以下几点：
（1） 提高药物研究成功率，缩短研究周期
应根据变更范围、复杂程度，组织相关专业背景的研究人员、专家对变更影响性、变更方案可行性、变更实施计划合理性进行评估。为保证评估充分性可使用风险评估工具。
（2） 保证研究过程的追溯性、重现性
研究过程中所发生的任何变更其变更内容、变更过程、变更结果均应被详细记录。根据变更内容、影响程度，变更记录的形式可灵活多样，以提高适用性。变更过程记录越详细，对研究过程科学性判断就会越充分。
不仅要记录研究过程中成功的变更，失败的变更也要详细记录。
（3） 重要的知识管理方式，有利于经验积累和研发能力提高
进行探索性研究或复杂程度较高的研究时，研究过程充满不确定性，即便制定了研究策略、研究方案，研究过程中也会出现与策略、方案不一致的情况。因此任何偏离方案的内容均应进行记录，这不仅有助于本产品研究过程科学性评价，有助于本研究小组内经验积累，对典型的解决方案进行提炼总结，通过进行小组间经验分享，固化到方案模板中等措施，形成组织经验。
（4） 保证研究数据真实、可靠
研究数据是药物研究结果的体现，数据管理是研发质量管理体系一个非常重要的模块，研发企业应对数据产生、使用、转移、废弃全生命周期进行变更管理。例如：对新购进仪器设备进行变更管理，可基于仪器设备的预定用途对校验、验证内容进行评估保证研究数据准确性，对数据处理系统进行变更管理，以符合数据完整性法规要求、保证数据安全性。
（5） 变更管理是落实质量体系持续改进措施的重要方式
无论是以外部因素（如新法规规定）为触发点的体系提升还是在企业在自检、外部核查以及基于CAPA质量管理体系提升等，最终都通过变更落地实施。变更管理可清楚的反应质量体系持续改进的时间、路线。使得任何管理演变都有据可循。
3. 变更流程
通常变更管理划分为：变更申请→变更评估→变更批准→变更实施→效果确认→变更关闭六个步骤。基于变更内容的复杂程度和影响范围，可采用简化的变更流程。在药品研究的不同阶段也应建立不同的变更流程。具体来说有以下几个考虑因素：
1）是否影响数据产生的环境
例如：新建实验室，应进行完整的变更管理过程。由拟定实验室负责人提出申请，基于实验室预定用途组织对安全环保、基础设施建设、仪器设备所需条件、特殊功能间的特殊要求等进行评估。评估后输出风险点、控制点并制定实施计划，实施计划中也要反应对评估识别出的风险点控制行动计划。变更以及实施计划经批准后方可开展相关工作，变更实施部门应关注实际执行与变更计划是否一致，如有必要可对实施计划进行修订。经批准后执行新的实施计划，在整个过程中，变更员需参与评估、跟进变更计划的实施情况、最后跟踪变更效果以及变更风险降低措施的有效性，将最终达到的效果再反馈给所有变更评估部门，形成闭环。
2）变更所处的研发阶段
通常在药品研发的初期，可采用在原始记录中记录或更新研究方案的方式进行变更管理。越到研发后期，越应采取严格的变更管理流程。如临床试验后对产品处方工艺进行了调整，应按照完整的变更流程进行管理，以评价变更的必要性以及是否需重新开展临床试验等。
3）对实验室管理产生影响的程度
随着实验室信息化大趋势，越来越多的电子系统被应用于实验室管理。从“纸质文件化“到“电子IT化”整个实验室的管理方式会发生巨大的变化。引入新实验室管理系统之初就需要提出变更申请，组建变更管理小组收集各方需求编写URS，与供货商商定系统功能，评估对实验室管理各方面的影响，列明变更实施计划。按照批准后计划逐步实施。变更管理员处理要跟踪变更计划执行情况，重点关注变更实施效果，是否达到预期效果，操作员是否接受了充分的培训，完全适应新系统带来的变化。
4. 讨论
研发质量体系中的变更内容相比于生产质量管理更加复杂多样，提高变更管理的灵活度和适用性，建立与公司业务模式匹配的管理策略，需要研发质量管理人员提升专业能力，真正从业务出发进行变更管理。同时，企业也应建立良好的培训机制，确保所有研发人员对研发过程的变更有更加清晰的认识。
参考文献：
[1]人用药品注册技术要求国际协调会发布的指导原则ICH Q10药品质量体系（2008.06.04）
[2]国家卫生部. 药品生产质量管理规范(2010年修订)[S]. 北京: 人民卫生出版社, 2011.
[3]中华人民共和国药品管理法（20191201实施）
[4]药品注册管理办法（20200701实施）
[5]药品上市后变更管理办法（试行20210112）